پس از به درک واصل شدن هارون الرشید ملعون، مأمون پسر کوچکتر او، قدرت را به دست گرفت. در آن زمان در ممالک اسلام فتنه و آشوب بر پا بود و برخی از سادات، رایت مخالفت با بنی امیه را برافراشته بودند. مأمون پس از تدبیر و مشاوره ی فضل بن سهل بر این اراده شد که امام رضا علیه السلام را از مدینه طلب نماید و او را به ولی عهدی خود برگیرد تا آن که سایر سادات مجبور به اطاعت از حکومت وی شوند

پس رجاء بن ضحاک را با برخی از مخصوصان خود به خدمت حضرت فرستاد تا ایشان را به سفر خراسان ترغیب نمایند. حضرت امتناع نمود تا اینکه به جبر، ایشان را از مدینه بیرون آوردند.

حضرت، اهل بیتش را جمع نمود و خبر شهادت خویش را به ایشان داد و فرمود: من از این سفر باز نخواهم گشت، اکنون به تعزیت من قیام نمایید و بر من زاری کنید و آب حسرت از دیده ی خود ببارید. سپس به نزد ضریح مقدس جدّ بزرگوارش رسول خدا صلی الله علیه و آله و سلم رفت و وداع نمود و قطرات اشک خونین از مفارقت سیدّ المرسلین صلی الله علیه و آله و سلم می بارید و صدای گریه ی امام علیه السلام بلند شد. چندین بار برخاست تا عزیمت کند ولی باز ناله و زاری بسیار می نمود و بی قرار می شد و  با دلی پر حسرت به سمت مرقد شریف پیامبر صلی الله علیه و آله و سلم باز می گشت، تا این که وداع آخرین گفته و از مدینه به سوی مرو رهسپار گشت.

چون امام علیه السلام به مرو رسید، مأمون ملعون، آن حضرت را بسیار اکرام می نمود و می گفت: اراده کرده ام که خود را از خلافت عزل کرده و امامت را به تو واگذار کنم و با تو بیعت کنم!!! امام رضا علیه السلام در پاسخ مأمون فرمودند: اگر خلافت را خدا برای تو قرار داده جایز نیست که به دیگری ببخشی و اگر خلافت از آن تو نیست، تو را اختیار آن نیست که به دیگری تفویض نمایی.

مأمون گفت: یابن رسول الله! البته لازم است که این را قبول کنی. ولی حضرت همچنان امتناع می ورزیدند تا این که مأمون وی را به جبر به پذیرفتن ولی عهدی وادار نمود. امام علیه السلام ولایت عهدی را پذیرفت ولی به شرط آن که کسی را عزل و نصب نکند و در امور دخالتی نداشته باشد. امام رضا علیه السلام به آن ملعون فرمودند: غرض تو آن است که مردم بگویند علی بن موسی الرضا علیه السلام ترک دنیا نکرده بود، بلکه دنیا ترک او را کرده بود، اکنون که دنیا او را مسیر شده به طمع خلافت، ولی عهدی را قبول کرد.

مأمون در غضب شد چرا که قصدش همین بود و می خواست امام علیه السلام محبوبیت خود را در میان مردم از دست بدهد. مأمون چون می دید که هر روز انوار علم و کمال، و آثار آن برگزیده ی مُلک متعال بر مردم آشکارتر می شود، حسد در کانون سینه ی پر کینه اش مشتعل گشته و در صدد دفع آن حضرت برآمد. مأمون تلاش بسیار می کرد تا چهره ی آن امام را در نظر دیگران پست کند، پس مجلسی ترتیب داده و از علمای تمامی فِرق دعوت کرد تا جلسه ی مباحثه و مناظره ای با امام علیه السلام به راه اندازد. ولی تمامی آن ها مغلوب امام شده و اقرار به فضیلت و جلالت علی بن موسی علیه السلام نمودند.

امام  علیه السلام مکرراً اظهار می نمود که امامت از آن ائمه ی معصومین است که از سوی خداوند مأمور به این امر گشته اند و می فرمود: ما، از همه بر خلافت و امامت بر مسلمین سزاوارتریم. بدگویان و سخن چینان، این سخنان حضرت را به آن ملعون می رساندند و آتش کینه ی او را مشتعل تر می نمودند تا این که تصمیم به قتل علی بن موسی علیه السلام را گرفت.

ابن بابویه از هرثه بن اعین روایت می کند که روزی مأمون مرا با سی نفر از غلامان خاص، به خویش طلبید و دستور داد: که هریک با تیغ های برهنه ی زهر آلود به سوی حجره ی علی بن موسی علیه السلام رفته و در هر حالت که او را دیدید، خواب یا بیدار، ایستاده یا نشسته، با او سخن مگویید و شمشیر های خود را بر وی فرود آورید و گوشت واستخوان او را ریز ریز کنید و اجزای او را به یکدیگر بیامیزید و سپس به نزد من بیایید. پس ما نیز چنین کرده و به سوی مأمون بازگشتیم. چون صبح شد، مأمون سر خویش را برهنه کرد و همانند مصیبت زدگان از خانه بیرون رفت. وارد حجره ی امام  شد و دید وی در محراب نشسته و به عبادت ربّ الارباب مشغول است. مأمون مضطرب شد و بدنش لرزید. آن حضرت فرمودند:

" یُریدونَ أن یطقئوا نور الله بأفواهم و الله متمّ نوره و لَو کرِهَ الکافِروُن "

کافران می خواهند که نور خدا را با دهان هایشان خاموش کنند و خداوند تمام کننده ی نور خود است هر چند کافران نخواهند.

امام رضا علیه السلام ، شب آخر عمر مبارک خویش به اباصلت فرمودند: فردا به مجلس این کافر(مأمون) داخل خواهم شد، اگر از خانه ی آن شخص سر برهنه بیرون آمدم با من تکلم نما ولی اگر چیزی بر سر پوشیده داشتم، با من سخن مگو. اباصلت گفت: چون روز شد دیدم امام علیه السلام نماز بامداد ادا نمود، جامه ی خویش را پوشیده و در محراب نشست و منتظر بود تا این که غلامان مأمون به طلب وی آمدند. آن گاه کفش خود را پوشید و ردای مبارکش را بر دوش افکند و به مجلس آن ملعون وارد شد. من در خدمت امام علیه السلام بودم، در آن وقت طبقی چند از الوان میوه ها نزد وی نهادند و آن ملعون خوشه ی انگور ی که زهر را در دانه های آن دوانیده بود در دست داشت و چون آن امام وارد شد، مأمون مشتاقانه از جای برخاست و دست در گردن حضرت انداخت و او را تکریم کرد و خوشه ی انگور را به ایشان داد. امام علیه السلام فرمودند: مرا از خوردن این انگور معاف دار ولی آن ملعون، حضرت را مجبور به خوردن کرد. امام علیه السلام تا سه دانه از آن انگور را تناول نمودند حالشان دگرگون شد و باقی خوشه را بر زمین افکند و متغیر الأحوال از مجلس برخاست.

مأمون گفت: یابن عمّ! کجا می روی؟ امام علیه السلام فرمود: به آن جا که مرا فرستادی! و آن حضرت حزین و غمگین و نالان، سر مبارکشان را پوشانید و از مجلس خارج شد. تا به سرای خود وارد شد فرمود: اباصلت! در را ببند و من در را بستم. چون امام علیه السلام در بستر قرار گرفت، ناگاه جوان خوش بوی مشکین مویی را در میان حجره دیدم و به سوی او شتافتم و پرسیدم: از کدام راه داخل شدی؟ فرمود: آن قادری که مرا از مدینه به یک لحظه به طوس آورد، از درهای بسته مرا داخل ساخت. پرسیدم: تو کیستی؟ فرمود: منم حجت خدا بر تو ای اباصلت، منم محمّدبن علی بن موسی الرضا علیه السلام. آمده ام تا پدر غریب و مظلوم و والد معصوم و مسموم خود را وداع کنم.

امام رضا علیه السلام چون چشمش به فرزند خویش افتاد، یعقوب وار یوسفش را در آغوش کشید و میان دو چشمش را بوسید و ودایع امامت را به او سپرد و رازهای مگو با وی گفت. سرانجام زهر تمام جگر حضرت را پاره پاره کرده و دیدم که فرزندش بر لب های پدر بوسه می زد تا این که علی بن موسی الرضا المرتضی علیه السلام ، آن نور الهی امام اتقیا، پناه غربا و شهید زهر جفا، در آخرین روز ماه صفر سال 203ه.ق به عرش اعلا عروج فرموده و شیعیان و محبین خویش را داغدار نمودند.(جلاء العیون، احوالات امام رضا علیه السلام)